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Apr 17

Chiusura del forame ovale pervio nei pazienti con ictus criptogenetico: problema chiuso?

B. Zalunardo

 

In circa il 30% dei pazienti giovani con ictus ischemico non troviamo una causa. Si è visto dagli studi che circa la metà di questi pazienti presenta il forame ovale pervio (PFO) e che tale prevalenza in tali pazienti è superiore a quella della popolazione generale. La chiusura del PFO con un dispositivo percutaneo è spesso consigliata in tali pazienti, ma non è noto se questo intervento riduca realmente il rischio di recidive di ictus.

Il 21 marzo 2013 nel New England Journal of Medicine sono stati pubblicati – e accompagnati da un editoriale – due studi multicentrici randomizzati, che hanno cercato di chiarire l’utilità o meno della chiusura del PFO per la prevenzione della recidiva di ictus nei pazienti con ictus criptogenetico e PFO.

In entrambi gli studi i pazienti erano assegnati in maniera randomizzata alla sola terapia farmacologica (uno o più farmaci antiaggreganti piastrinici o warfarina) o alla chiusura del PFO con il dispositivo Amplatzer PFO Occluder.

Il primo studio, detto PC Trial, ha arruolato 414 pazienti e li ha seguiti per circa 4 anni. Il secondo, definito RESPECT, ne ha arruolati 980, seguendoli per circa 2,5 anni. Entrambi non hanno dimostrato una significativa riduzione di recidive di ictus con la chiusura del PFO rispetto alla sola terapia farmacologica nell’analisi intention-to-treat, che includeva tutti i pazienti a seconda del gruppo cui erano stati assegnati in maniera casuale.

Nel PC Trial 7 pazienti nel gruppo trattato con chiusura del PFO (3,4%) e 11 nel gruppo trattato con terapia farmacologica (5,2%) morivano o avevano un TIA o un ictus non fatale o embolia periferica (hazard ratio con chiusura del PFO 0,63, P=0,34). Un ictus non fatale insorgeva in un paziente nel gruppo trattato con chiusura del PFO (0,5%) e in 5 nel gruppo trattato con terapia farmacologica (2,4%) (hazard ratio 0,20, P=0,14). Un TIA insorgeva in 5 pazienti nel gruppo trattato con chiusura del PFO (2,5%) e in 7 nel gruppo trattato con terapia farmacologica (3,3%) (hazard ratio 0,71, P=0,56).

Nello studio RESPECT si registrava una recidiva di ictus in 9 pazienti sottoposti a chiusura del PFO e in 16 pazienti trattati con sola terapia farmacologica (hazard ratio 0,49, P=0,08).

In quest’ultimo studio, però, c’è stata un’alta incidenza di drop out nel gruppo trattato con soli farmaci rispetto all’altro gruppo (1375 pazienti – anno nel gruppo trattato con dispositivo di chiusura del PFO vs 1184 pazienti – anno nel gruppo trattato con soli farmaci, P=0,009). In tal caso il protocollo dello studio prevedeva altre due analisi statistiche: l’analisi per protocollo (“per-protocol”) (pazienti che hanno ricevuto il trattamento loro assegnato in maniera casuale e che hanno aderito alla terapia farmacologica prevista dal protocollo) e l’analisi in base alla terapia ricevuta (“as-treated”) (pazienti che hanno ricevuto e hanno aderito a una terapia approvata dal protocollo e che sono stati classificati in base alla terapia che hanno ricevuto effettivamente). Queste due analisi hanno dimostrato la superiorità della chiusura del PFO con dispositivo rispetto alla sola terapia farmacologica (6 eventi nel gruppo trattato con chiusura del PFO vs 14 nel gruppo trattato con sola terapia farmacologica nell’analisi per protocollo; hazard ratio 0,37, P=0,03; 5 eventi vs 16 nell’analisi in base alla terapia ricevuta; hazard ratio 0,27, P=0,007). Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata tra i due gruppi per quanto riguarda l’incidenza di eventi avversi gravi (23% vs 21,6%, P=0,65). Inoltre buono era il profilo di sicurezza del dispositivo: si verificavano eventi avversi gravi correlati alla procedura nel 4,2% dei pazienti, ma non si registrava nessun incremento dell’incidenza di fibrillazione atriale o trombosi del dispositivo.

Questi risultati comunque non sono in grado di porre fino alla controversia sulla utilità o meno della chiusura del PFO nei pazienti con ictus criptogenetico per la riduzione della recidiva di ictus cerebrale.

Da una parte i Colleghi che credono nell’efficacia della chiusura del PFO possono citare i risultati delle analisi “per-protocol” e “as-treated” dello studio RESPECT, ma anche delle analisi di sottogruppo, che mostrano una maggiore riduzione del rischio di recidive di ictus nei pazienti con aneurisma del setto interatriale e in quelli con shunt destro-sinistro più ampio, e possono fare anche alcune considerazioni statistiche che troviamo nell’editoriale.

Dall’altra i cosiddetti scettici possono trovare altrettanto valide argomentazioni contro la chiusura del PFO: il fatto che i due trial in oggetto, come il precedente CLOSURE I, hanno fallito con l’analisi intention-to-treat nell’obiettivo di dimostrare l’efficacia della chiusura del PFO, l’imprecisione delle stime dell’effetto, la presenza di bias come per esempio l’alto numero di drop out nel gruppo trattato con terapia farmacologica dello studio RESPECT ad altro ancora.

Da un punto di vista statistico si potrebbe anche dire che i suddetti trial abbiano un basso potere statistico, che può aver dato risultati ingannevoli e reso i trial stessi sensibili a potenziali bias. Basti pensare che “la misclassificazione anche di uno o due eventi può avere effetti drammatici sui valori di P nei trial con bassa incidenza degli outcome”.

Una meta-analisi potrebbe superare questo basso potere statistico, ma anche qui i risultati potrebbero essere condizionati dai criteri di impostazione della meta-analisi.

Una cosa che è bene sottolineare è l’alto profilo di sicurezza del dispositivo Amplatzer, utilizzato nel PC Trial e nello studio RESPECT, superiore a quello utilizzato nel precedente CLOSURE I. Nell’incertezza dei risultati dei trial, questo ed altro potrebbero portare a un sovrautilizzo indiscriminato della procedura interventistica. Però, considerati l’alta prevalenza del PFO nella popolazione generale e il rischio relativamente basso di ischemia cerebrale nei pazienti trattati con sola terapia farmacologica, appare ingiustificato l’uso routinario della chiusura del PFO senza una chiara visione di chi potrebbe effettivamente beneficiarne.

Per concludere, allo stato attuale, non è dimostrato che la chiusura del PFO con un qualsivoglia dispositivo riduca significativamente le recidive di ischemia cerebrale rispetto alla sola terapia farmacologica, anche se nello studio RESPECT vi è un trend a favore. Aspettiamo quindi la raccolta di ulteriori dati dallo studio RESPECT, i risultati di altri studi in corso, ma anche l’interpretazione dei risultati dei 2 studi pubblicati sul New England Journal of Medicine da parte delle agenzie regolatorie, che potrebbero anche pronunciarsi in favore del dispositivo Amplatzer e approvarne l’uso.

 

Bibliografia

–  Meier B, et al PC Trial Investigators: Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-91.

–  Carroll JD, et al RESPECT Investigators: Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-100.

–  Messé SR, Kent DM. Still no closure in the question of PFO closure. N Engl J Med 2013;368:1152-3.