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Giu 27

Fenomeno di Raynaud: luci ed ombre

Ida Maria Muratori e Corrado Amato

Nel 2016 sono stati pubblicati su riviste internazionali tre reviews approfondite sul fenomeno di Raynaud (1,2,3) a testimonianza del rinnovato interesse per una patologia di reale importanza in campo vascolare ed internistico.
Il fenomeno di Raynaud è una patologia di riscontro comune caratterizzata da episodi ricorrenti di vasospasmo acrale coinvolgente le dita delle mani ma anche altre parti del corpo (piedi, naso, etc.), fenomeno descritto, come sappiamo, da Maurice Raynaud nel 1862.
Il fenomeno di Raynaud primitivo è un disturbo funzionale che si verifica con crisi parossistiche in risposta all’esposizione alla bassa temperatura e/o a stress funzionali.
Il fenomeno di Raynaud secondario ha un decorso generalmente più aggressivo ed è inquadrato, soprattutto, nell’ambito di patologie del connettivo, in particolare, la sclerodermia.
Quali novità abbiamo acquisito negli ultimi anni nella conoscenza di questa patologia?

Un consenso internazionale (4) nel 2014 ha definito nuovi criteri diagnostici per il fenomeno di Raynaud nell’intento di superare e migliorare i criteri clinici proposti da Brennan nel 1993 (UK scleroderma study group).
Rinviando alla lettura dell’articolo per approfondire gli elementi che hanno portato a nuove proposte per ridefinire il fenomeno primitivo (esordio, numero, caratteristiche delle crisi; quadri capillaroscopici; esami bioumorali; sintomi e segni di malattia secondaria), sembra interessante soffermarsi su alcuni aspetti.
Per esempio, la definizione clinica di “fenomeno di Raynaud” è il risultato di un processo di anamnesi che prevede tre livelli: Il primo considera la domanda principale discriminante: “le tue dita sono particolarmente sensibili al freddo?”. Se la risposta è positiva si passa al secondo step in cui si definiscono le variazioni di colore della cute delle dita (almeno due fasi, colore bianco-giallo e colore blu-cianotico) durante gli episodi vasospastici. Se le caratteristiche sono specifiche, si passa al terzo step in cui si calcola uno score a punti (3 o > 3 che permette la diagnosi appropriata di “fenomeno di Raynaud”) sulla base delle seguenti considerazioni:
– gli episodi vengono scatenati anche da elementi diversi dal freddo
– le crisi coinvolgono entrambe le mani, anche se il coinvolgimento è asincrono e/ asimmetrico
– gli episodi sono accompagnati da parestesie e/o insensibilità
– le modificazioni di colore della cute sono spesso caratterizzate da confini ben demarcati tra cute sana e cute coinvolta
– il paziente mostra documentazione fotografica che supporta la diagnosi di fenomeno di Raynaud
– le crisi si verificano, talvolta, in altre sedi del corpo (orecchie, naso…)
– durante l’episodio vasospastico si verificano le modificazioni trifasiche del colorito della cute
Accertata la insorgenza del fenomeno di Raynaud, i criteri proposti per la “primitività” sono:
– diagnosi clinica di fenomeno di Raynaud
– capillaroscopia negativa
– esame obiettivo negativo per patologia secondaria (ad es. ulcere, necrosi tissutale, sclerodattilia, calcinosi o fibrosi)
– anamnesi negativa per connettivopatie.
Differenziare un fenomeno di Raynaud secondario è estremamente importante nella diagnosi e nel trattamento di una malattia del connettivo sottostante ed, in particolare, della sclerodermia.
L’utilizzo della capillaroscopia ha impresso un cambiamento importante nello studio della storia naturale della sclerodermia, consentendo l’individuazione di pattern specifici (aree avascolari, neoformazione di capillari, microemorragie, anse dilatate o capillari giganti) che permettono, in alcuni casi, di effettuare diagnosi precoce di malattia e di tentare strategie terapeutiche individuali per provare a rallentarne l’evoluzione.
Altre metodiche sono disponibili ed utilizzate secondo le esperienze delle varie scuole come la termografia, il laser-doppler, la misurazione della pressione digitale, etc.
E’ sempre utile ricordare che la diagnosi differenziale del Raynaud secondario non prevede soltanto le malattie del connettivo ma tutta un serie di patologie a genesi diversa (crioglobulinemie, malattia di Buerger, sindrome dello stretto toracico superiore, sindrome del tunnel carpale, malattie professionali, sindromi paraneoplastiche, farmaci, etc..)

La patogenesi del fenomeno di Raynaud è certamente complessa coinvolgendo meccanismi macrovascolari, neuronali ed endotelio-mediati (secondari al danno endoteliale).
Nel corso degli ultimi 30 anni numerosi farmaci sono stati proposti ed utilizzati per il trattamento del fenomeno di Raynaud e delle lesioni ischemiche correlate (vedi tabelle riassuntive degli articoli citati).
Non è, comunque, da minimizzare l’approccio generale del paziente, dal cambiamento dello stile di vita a tutti gli accorgimenti per evitare l’esposizione alle basse temperature, sino a tecniche complementari di terapia come il bio-feedback, l’agopuntura e la psicoterapia.
E’ altrettanto importante far conoscere al paziente quali farmaci possono scatenare o aggravare le crisi vasospastiche (fumo di sigaretta, farmaci simpaticomimetici, farmaci per le patologie da deficit attenzione, farmaci per l’emicrania,….).
La terapia farmacologica specifica per il fenomeno di Raynaud ha visto, di volta in volta, l’utilizzo di molteplici sostanze, di natura diversa, nel tentativo di ridurre il numero delle crisi vasospastiche e di migliorare l’ischemia locale, ma, ad oggi, pochi sono gli studi clinici metodologicamente corretti che possano formulare linee guida sulla terapia.
Nei pazienti con FR secondario le evidenze più solide riguardano i ca-antagonisti, i nitroderivati e gli analoghi sintetici della prostaciclina.
L’approccio più moderno prevede, in prima istanza, nei pazienti con FR moderato, l’utilizzo di ca-antagonisti in monoterapia, partendo dalle dosi più basse sino ad incrementi che portino ad un miglioramento della sintomatologia, minimizzando gli effetti collaterali.
Alcune metanalisi dei vari trials randomizzati hanno mostrato il beneficio dei ca-antagonisti nel FR primario.
Una “Cochrane review” ha confermato l’evidenza di “moderata efficacia” dell’uso dei ca-antagonisti.
Infine, una metanalisi che ha valutato gli studi clinici aventi per oggetto il FR secondario a sclerodermia concludeva positivamente sull’utilizzo di tali farmaci.
Se i ca-antagonisti non si rivelano efficaci il primo step terapeutico prevede la sostituzione con gli inibitori della PDE-5 (sildenafil, tadalafil), i nitrati per uso topico, gli ace-inibitori o gli inibitori del re-uptake della serotonina (fluoxetina).
Il secondo step terapeutico prevede, per gli eventi più severi o nei casi di lesioni ischemiche digitali, l’associazione, se tollerata, delle classi farmaceutiche suddette.
Il terzo step utilizza nei casi resistenti a terapia o nei pazienti con sclerosi sistemica, i prostanoidi e, in casi selezionati, gli inibitori dell’endotelina-1 (bosentan).
La prostaciclina inibisce la vasocostrizione endotelio-mediata, i meccanismi trombotici, e l’infiammazione così come il rimodellamento patologico microvascolare attraverso il rilascio endoteliale di NO.
Divere metanalisi hanno validato l’uso dei prostanoidi nella terapia del FR secondario.
Purtroppo, ad oggi, non esistono linee guida e/o schemi patologici omogenei e sovrapponibili ed ogni scuola angiologico o reumatologica utilizza tali sostanze con modalità assai diverse, secondo le proprie esperienze e la capacità organizzativa, con l’impiego di pompe ad infusione controllata.
Sarebbe auspicabile, quindi, la validazione dei vari schemi terapeutici proposti attraverso trials randomizzati multicentrici in modo da confrontare le opzioni disponibili.

Prospettive future
Il problema fondamentale nell’approccio terapeutico del FR, specie se secondario, è, non solo, ridurre il numero e la qualità delle crisi vasospastiche, utilizzando in modo diretto o indiretto, i meccanismi vasodilatatori, ma anche interferire, migliorandolo, sul flusso ematico nutrizionale, in modo da prevenire o rallentare le lesioni ischemiche digitali.
In tal senso, l’utilizzo degli antagonisti recettoriali dell’endotelina-1 (uno dei principali protagonisti a genesi endoteliale, potente vasocostrittore e mediatore dell’infiammazione e della fibrosi) potrà portare a decisivi progressi nel trattamento.
Anche le statine sembrano avere uno spazio nella terapia del FR, sfruttando proprio l’effetto protettivo e rimodellante sull’endotelio con incremento della sintesi di NO e riduzione della generazione di endotelina-1.
Infine, per contrastare la vasocostrizione cutanea freddo-indotta mediata dall’attività adrenergica simpatica degli adrenorecettori alfa 2, si è utilizzata l’iniezione locale della tossina botulinica, che sembra avere, in studi aperti non controllati, effetto positivo sul FR.
La “sindrome di Raynaud”, in definitiva, nonostante Maurice Raynaud avesse pubblicato la sua prima osservazione nel 1862, rimane ad oggi una sfida importante per il clinico, sia nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici, sia nell’individuare, nell’ambito delle malattie del connettivo, la reale importanza del FR nel modificare la storia naturale della malattia, modulando le varie possibilità terapeutiche.
Infine è auspicabile lo studio controllato dei vari farmaci che sembrano poter incidere sul vasospasmo e sul flusso cutaneo nutrizionale, in modo da ottenere schemi terapeutici validati da adattare al singolo paziente.

Bibliografia essenziale:

1) Raynaud’s phenomenon
Wigly F., Flavahan N., NEJM (2016); 375: 556-65

2) Raynaud phenomenon: a review
Silva I. et al.
REVIEW IN VASCULAR MEDICINE (2016); 4-5: 9-16

3) Raynaud’s phenomenon and digital ischaemia. Pharmacologica approach and alternative treatment options
Linnermann B., Erbe M.
VASA (2016), 45(3): 201-212

4) International consensus criteria for the diagnosis of Raynaud’s phenomenon
J. AUTOIMMUN. (2014); 0, 60-65