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Ago 28

Il ruolo dell’aspirina nel tromboembolismo venoso: novità dalla ricerca clinica.

R. Pesavento

L’acido acetilsalicilico, più noto al pubblico con il termine di aspirina (ASA), è un farmaco con più di 100 anni, eppure le sue proprietà non smettono di sorprenderci. L’effetto analgesico e antipiretico dei preparati erboristici a base di salicilati era già riportata da Ippocrate nel quinto secolo A.C..  L’aspirina viene immessa per la prima volta nel mercato farmaceutico nel 1899, ad opera di Friedrich Bayer & Co.. Nella seconda parte del secolo scorso, ne viene riconosciuta la rilevante efficacia nella cura e nella prevenzione delle malattie aterotrombotiche, quali l’infarto miocardico (IM) e l’ictus ischemico.

 L’azione farmacologica biologicamente attiva in altre malattie è stata nel frattempo intuita da  brillanti ricercatori ma solo negli ultimi anni si sono avute alcune conferme. Fra queste sono le recentissime evidenze del ruolo protettivo dell’ASA nei confronti di alcune forme di carcinoma che, unito all’azione vascolare e al potenziale ruolo protettivo nella demenza,  hanno prodotto la rivisitazione di un famoso aforisma , così riconiato: “un’aspirina al giorno, toglie il medico di torno”. 

 Anche nel campo del tromboembolismo venoso (TEV) il suo ruolo, considerato finora sostanzialmente trascurabile, è stato recentemente riconsiderato. Senza dimenticare le evidenze sull’efficacia dell’ASA nella prevenzione dell’embolia polmonare (EP) in chirurgia ortopedica maggiore, la novità rilevante è scaturita dalla recentissima pubblicazione dei risultati dello studio italiano, multicentrico, randomizzato in doppio cieco WARFASA (1).

Cecilia Becattini e coll.  hanno reclutato 403 soggetti adulti, trattati con terapia anticoagulante standard per un periodo di 6-18 mesi dopo un primo episodio di TEV ( trombosi venosa profonda – TVP o  EP) e li hanno randomizzati ad un trattamento con ASA (100 mg/die) vs placebo per circa due anni, registrando sistematicamente l’occorrenza di recidive tromboemboliche e di eventi emorragici, mediante un follow-up predefinito.  I risultati hanno dimostrato un ruolo sostanziale dell’ASA nel prevenire recidive tromboemboliche con un’eccellente sicurezza.

Confrontata con placebo, il trattamento con ASA ha ridotto l’incidenza di recidive tromboemboliche di circa il 40 % (6,6 % vs 11.2% pz/anno; HR 0. 58%; 95%CI: 0,36-0,93), con un rischio di sanguinamento maggiore non fatale di 0,3% pz/anno, pari a quello registrato nel gruppo placebo. La riduzione del rischio è stata maggiore nei pazienti con EP (HR 0,38) rispetto a quelli con TVP (HR 0,65) mentre la durata della terapia anticoagulante precedente non ha influenzato i risultati.  I sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori sono stati rari ed equamente distribuiti fra i due gruppi. 

Scontate le notevoli implicazioni scientifiche correlate alla conferma di un ruolo attivo dell’ASA nel TEV, peraltro in parte già note (ruolo dell’aggregazione piastrinica, attivazione dei mediatori dell’infiammazione, attivazione endoteliale ecc.),  le implicazioni pratiche sono altrettanto rilevanti: è forse giunta l’ora di rivedere le attuali raccomandazioni sulla prevenzione secondaria del TEV?  La durata ottimale della terapia antitrombotica dopo un evento tromboembolico venoso, soprattutto se idiopatico resta un problema di assoluta rilevanza, vista l’elevata incidenza di recidive nei soggetti con TEV idiopatico, la persistente difficoltà nel identificare correttamente soggetti a basso rischio di recidive e l’inevitabile rischio emorragico del trattamento anticoagulante standard con inibitori della vitamina K.  Il fatto di avere ora a disposizione, per la prevenzione a lungo termine del TEV, un farmaco estremamente economico, ben conosciuto,  dotato di buona efficacia e ottima sicurezza può indurre il clinico a privilegiarne la prescrizione sulla base di molte buone ragioni.

 D’altra parte, sono molti i quesiti sollevati dai risultati di questo ed altri studi che richiedono risposte chiarificatrici. Il campione di pazienti reclutati dello studio di Becattini e coll., importante ma non molto ampio, è sufficiente per considerare i risultati consolidati? 

 E’ in dirittura d’arrivo uno studio simile (ASPIRE) nel quale sono stati reclutati oltre 800 soggetti; attendiamo impazienti i suoi risultati, insieme a quelli della inevitabile analisi complessiva dei dati dei due studi. Il follow-up limitato a due anni consente di avere dati sulla sicurezza di ASA per periodi più lunghi? Se si accetta il concetto di una profilassi secondaria idealmente a tempo indefinito in molti pazienti con TEV idiopatico l’impossibilità di rispondere a tale quesito è rilevante. Il basso rischio emorragico di ASA può essere considerato un dato definitivo? Il rischio di emorragie maggiori intracraniche ed extracraniche di ASA è generalmente ritenuto inferiore a quello della warfarina,  ma i risultati nei singoli trials clinici sono probabilmente influenzati dal basso tasso di eventi annuali (< 1%) con una potenziale sottostima degli eventi emorragici, se i campioni statistici non sono veramente molto ampi (2,3).

 Il rischio di emorragie digestive è pari a circa 1-2 eventi/1000 pz/anno ma dipende da diversi fattori, quali preesistenti lesioni gastriche, infezione da Helicobacter ed altri ancora; il concetto di una prevenzione indiscriminata di tali effetti con l’uso degli inibitori di pompa protonica è discutibile, visti alcuni i effetti collaterali di questi farmaci.

Una revisione sistematica del rischio emorragico di warfarin  vs ASA ha mostrato un rischio di emorragie maggiori extracraniche sovrapponibile. I dati sulla sicurezza emersi dallo studio di Becattini e coll, possono essere considerati applicabili ai pazienti anziani, spesso trattati con poli-terapie farmacologiche? Bisognerà certamente rivalutare efficacia e sicurezza dell’ASA nei diversi sottogruppi di pazienti con TVP idiopatica, stratificati in base a predittori post-basali quali il residuo trombotico e il D-dimero,  nei soggetti ad alto rischio emorragico e nei soggetti trombofilici. 

L’efficacia dell’ASA nel sesso femminile, non emersa in precedenti studi, deve essere confermata.  Un’ultima riflessione sulle potenziali future scelte cliniche nei propri pazienti: vi saranno con tutta probabilità ancora diverse circostanze in cui non sarà facile per il clinico  decidere quando accettare una riduzione del rischio di recidiva nel singolo paziente non superiore al 40-45%, a fronte di una riduzione fino all’ 80-85%,  ottenibile con la terapia anticoagulante standard ma soprattutto con i nuovi farmaci anticoagulanti, come il rivaroxaban, ad apparente minor rischio emorragico (rischio di emorragia maggiore non fatale nello studio formale di estensione della terapia di un anno pari a 0,7%) (4). In attesa che nuovi dati chiariscano tutti o parte dei quesiti posti dai risultati dei più recenti studi con ASA, non possiamo che rallegrarci della potenzialità che” una cara, vecchia aspirina al giorno……”

Bibliografia:

1) Becattini C, Agnelli G, Schenone A et al.WARFASA Investigators. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1959-67. PubMed PMID: 22621626.

2) Warkentin AE, Donadini MP, Spencer FA, Lim W, Crowther M. Bleeding risk in randomized controlled trials comparing warfarin and aspirin: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):512-20. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04635.x. PubMed PMID: 22257078.

3) Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e89S-119S. Review. PubMed PMID: 22315278; PubMed Central PMCID: PMC3278069.

4) EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2499-510. Epub 2010 Dec 3. PubMed PMID: 21128814.