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Apr 13

Le nuove linee guida 2013 dell’ACC/AHA sul trattamento dell’ipercolesterolemia per la prevenzione cardiovascolare. Che cosa c’è di nuovo?

 B. Zalunardo

 

In novembre 2013 sono state pubblicate le nuove linee guida sul trattamento dell’ipercolesterolemia dell’American College of Cardiology (ACC) e dell’American Heart Association (AHA), sviluppate in collaborazione con il National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).

Ci sono grosse novità rispetto alle precedenti linee guida (ATP III) e anche rispetto alle linee guida dell’ESC/EAS.

La novità sostanziale è l’eliminazione dalle linee guida dei target di colesterolo LDL che sono attualmente raccomandati nei pazienti in base al loro rischio cardiovascolare (< 100 mg/dl nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, < 70 mg/dl nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto). Secondo gli esperti che hanno steso le linee guida, non ci sono evidenze dagli studi clinici randomizzati controllati sul target specifico da seguire nel trattamento delle dislipidemie. In altre parole, in nessuno studio clinico è stato adottato un approccio in cui è stato titolato il dosaggio di un farmaco con l’obiettivo di raggiungere un certo livello di colesterolo LDL.

Ci sono invece alcuni studi di confronto tra statine ad alto dosaggio e statine a basso dosaggio o meglio tra un’alta intensità di trattamento con statine e una minore intensità di trattamento. Viene quindi semplificato il trattamento, in quanto si dovrebbe usare o una statina ad alta intensità o una statina a moderata intensità: la terapia con statine ad alta intensità è la terapia che riduce il colesterolo LDL ≥ 50% e si realizza o con atorvastatina 40-80 mg o con rosuvastatina 20-40 mg; la terapia con statine a moderata intensità è quella terapia che riduce il colesterolo LDL tra il 30 e il 49% (atorvastatina 10-20 mg, rosuvastatina 5-10 mg, simvastatina 20–40 mg, pravastatina 40-80 mg, lovastatina 40 mg, fluvastatina 80 mg qd o 40 mg bid, pitavastatina 2–4 mg).

Si lascia invece ai casi di intolleranza alle statine o di inefficacia delle statine l’utilizzo di farmaci supplementari come fibrati, niacina, ezetimibe.

Da sottolineare comunque che l’abbandono dei target di colesterolo LDL non è una rinuncia alla misurazione del colesterolo LDL, che rimane il miglior marcatore per capire l’efficacia della terapia e la compliance del paziente.

Un’altra novità delle linee guida è l’identificazione di 4 gruppi di pazienti, che dovrebbero essere trattati con statine, sulla base di studi clinici randomizzati controllati con statine in prevenzione sia primaria che secondaria.

I gruppi di trattamento sono i seguenti:

1) soggetti con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica;

2) soggetti con livello di colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl, come quelli con ipercolesterolemia familiare;

3) soggetti di età compresa tra 40 e 75 anni con diabete mellito, con livello di colesterolo LDL tra 70 e 189 mg/dl e senza evidenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica;

4) soggetti senza evidenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica o diabete mellito ma che hanno un livello di colesterolo LDL tra 70 e 189 mg/dl e un rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni ≥ 7,5%.

In questi 4 gruppi di pazienti, le nuove linee guida fanno raccomandazioni riguardanti l’appropriata intensità della terapia con statine, al fine di ottenere una riduzione relativa del colesterolo LDL.

1) Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica dovrebbe essere usata la terapia con statine ad alta intensità a meno che non ci siano controindicazioni o eventi avversi o l’età sia > 75 anni; in questi ultimi casi dovrebbe essere usata una statina a moderata intensità.

2) Per i pazienti con livello di colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl dovrebbe essere usata una statina ad alta intensità.

3) Per i pazienti con diabete mellito di età compresa tra 40 e 75 anni di età è indicata una statina a moderata intensità, a meno che il paziente non abbia un rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni ≥ 7,5%, per il quale una scelta ragionevole è una statina ad alta intensità.

4) Per l’individuo di età compresa tra 40 e 75 anni senza malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica o diabete mellito ma che ha un rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni ≥ 7,5 % e un livello di colesterolo LDL tra 70 e 189 mg/dl viene raccomandata una statina a intensità da moderata ad alta.

Per quanto riguarda la prevenzione primaria le linee guida sottolineano l’importanza di una discussione tra medico e paziente sui benefici e i rischi della terapia con statine e sulle preferenze del paziente riguardo al trattamento. Nel dubbio su un eventuale trattamento con statine le linee guida suggeriscono di considerare fattori di rischio addizionali quali un colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl o altra evidenza di una dislipidemia su base genetica, la familiarità per malattie cardiovascolari aterosclerotiche in età precoce (< 55 anni nei parenti maschi di I grado o < 65 anni nei parenti femmine di I grado), la PCR ad alta sensibilità > 2 mg/l, la presenza di calcificazioni coronariche, un indice caviglia-braccio < 0,9. Interessante è questa apertura verso l’utilizzo di biomarcatori e test non invasivi nella stratificazione del rischio cardiovascolare.

Costituisce un’altra novità lo sviluppo di un nuovo punteggio per valutare il rischio di un evento cardiovascolare iniziale (infarto miocardico fatale e non fatale, ictus cerebrale fatale e non fatale), che deriva da studi su individui provenienti da coorti diverse da un punto di vista sia geografico che razziale come il Framingham Heart Study (FHS), l’Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), il Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) e il Cardiovascular Health (CHS). Tale punteggio è condizionato in gran parte dall’età, dalla pressione arteriosa e dall’abitudine al fumo e non prende in considerazione la familiarità per malattie cardiovascolari precoci, i trigliceridi, la circonferenza vita, il BMI e le abitudini di vita. Un limite di questo nuovo punteggio è che nessuno degli studi di intervento con statine lo ha mai utilizzato per identificare i pazienti da includere nello studio.

Infine, queste linee guida forniscono molte raccomandazioni circa la sicurezza delle statine e degli altri farmaci ipolipemizzanti.

Si ha l’impressione che con tali linee guida possa aumentare l’uso di statine anche in pazienti che attualmente non sono in trattamento, tipo pazienti tra i 40 e i 60 anni. Ciò potrebbe essere discutibile, ma potrebbe anche essere valutato positivamente, se assumiamo che lo scopo del trattamento è la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica e questo può avere senso molto prima che questa si manifesti.

Gli autori delle linee guida affermano chiaramente che queste non sono destinate a fornire un approccio globale alla gestione dei lipidi e rimangono irrisolte molte questioni come quelle relative all’uso del colesterolo non-HDL nel processo decisionale, al trattamento dell’ipertrigliceridemia, al possibile trattamento di marcatori come l’apolipoproteina B.

Le risposte a tali questioni potrebbero derivare solo da futuri studi clinici randomizzati e solo in tal caso potremmo sperare in un loro inserimento nelle linee guida future.1

 

Recentemente gli autori delle linee guida hanno pubblicato su Annals of Internal Medicine una sintesi delle raccomandazioni in 8 punti, che possiamo così riassumere.

  • L’adozione di uno stile di vita sano resta il fondamento per la salute e deve essere incoraggiato in ogni paziente.
  • La terapia con statine è raccomandata in quei gruppi di adulti nei quali siano stati accertati i benefici della stessa (i pazienti dei 4 gruppi suddetti).
  • Le statine hanno un margine di sicurezza accettabile quando usate in individui appropriatamente selezionati e opportunamente monitorati. L’aggiustamento dell’intensità della statina è raccomandata nei pazienti con più di 75 anni e con storia di intolleranza alle statine o in quelli che potrebbero manifestare eventi avversi. Il monitoraggio routinario delle transaminasi e del CPK non è raccomandato, a meno che non sia clinicamente indicato da sintomi che suggeriscono epatotossicità o miopatia.
  • La decisione di iniziare la terapia con statine in prevenzione primaria in pazienti con rischio cardiovascolare basso (pazienti senza malattia aterosclerotica clinica o diabetici il cui livello di colesterolo LDL sia inferiore a 190 mg/dl) deve basarsi sul giudizio clinico e sulle preferenze del paziente adeguatamente informato.
  • E’ raccomandato l’utilizzo delle nuove carte per la stima del rischio cardiovascolare a 10 anni (Pooled Cohort Equations).
  • Si raccomanda di iniziare la terapia con statine con intensità appropriata, considerando anche la possibilità di modulare l’intensità della terapia in caso di intolleranza.
  • Le evidenze non sostengono in maniera adeguata il trattamento per specifici obiettivi come sono i target di colesterolo LDL.
  • Il paziente deve essere monitorato con regolarità per quanto riguarda l’adesione agli stili di vita e alla terapia con statine (e in questo senso la riduzione in percentuale del colesterolo LDL non costituisce obiettivo di trattamento o indicatore della performance).2

 

In un editoriale di accompagnamento viene ribadita l’importanza del rapporto medico-paziente nel processo decisionale relativo alla scelta di iniziare o no una statina per la prevenzione primaria e viene suggerita l’analisi delle 5 P:

  • preferenza del paziente sulla base dei suoi valori e della sua scala di priorità;
  • precisione della stima del rischio del paziente (vi sono ulteriori test per affinarla?);
  • partecipazione attiva del paziente al processo di cura e miglioramento dello stile di vita (quanto è motivato il paziente?);
  • potenza del trattamento (quale e a quali dosi);
  • prezzo (il paziente può permettersi il trattamento proposto?).

Vengono individuati due aspetti controversi delle linee guida:

  • l’accuratezza del nuovo punteggio per la valutazione del rischio di infarto miocardico e ictus cerebrale (probabile sovrastima del rischio);
  • l’eliminazione dalle linee guida dei target di colesterolo LDL.

Su quest’ultimo punto la riflessione è che un approccio realmente basato sull’evidenza potrebbe essere una sintesi tra le prove che derivano dagli studi randomizzati e le altre linee di evidenza che supportano l’uso selettivo di obiettivi di colesterolo LDL e colesterolo non-HDL nei pazienti ad alto rischio. Se è vero che da una parte l’utilizzo dei target potrebbe portare a non trattare pazienti ad alto rischio con livelli lipidici bassi o ad aggiungere inutilmente farmaci diversi dalle statine in altri pazienti, è vero anche che dall’altra può anche migliorare la terapia nei pazienti ad alto rischio, come dicono molti esperti e come dimostrano studi di prevenzione secondaria come il TNT, il COURAGE e l’AIM-HIGH. Inoltre la terapia aggiuntiva è compatibile con l’orientamento delle linee guida per la dislipidemia familiare e ha dimostrato qualche beneficio in alcuni studi, come l’AIM-HIGH e l’ACCORD, per i pazienti con elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL, per i quali potrebbe essere utile il colesterolo non-HDL come obiettivo da monitorare nel follow-up. Gli autori dell’editoriale sono dell’opinione che le misurazioni dei lipidi durante il follow-up potrebbero servire per valutare la risposta terapeutica, promuovere l’aderenza, motivare il miglioramento dello stile di vita e considerare l’introduzione di terapie farmacologiche aggiuntive per i pazienti ad alto rischio.3

 

Un altro editoriale sullo stesso numero di Annals of Internal Medicine concorda invece con la decisione di abbandonare i target di colesterolo LDL: la strategia con statine a dose fissa, supportata dagli studi randomizzati, semplifica notevolmente il trattamento per i clinici e frena l’utilizzo di combinazioni di farmaci ipolipemizzanti costose e pericolose per la salute del paziente.

Lo stesso editoriale indica come controversi l’abbassamento delle soglie di trattamento con statine per un rischio a 10 anni ≥ 7,5% e l’adozione del nuovo punteggio del rischio, che potrebbero portare entrambi al sovratrattamento di alcuni pazienti, soprattutto in prevenzione primaria.

Infine, è affrontata la questione della modulazione dell’intensità delle statine: le statine a dose alta – dicono gli autori dell’editoriale – non sono sempre così ben tollerate e non sono associate a un beneficio così marcato sulla mortalità rispetto alle statine a dose moderata; pertanto viene suggerito di iniziare con statine a dose moderata nella maggior parte dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare e di utilizzare un approccio decisionale condiviso per passare a una dose elevata, in base al livello di tollerabilità.4

 

Per noi europei, comunque, le linee guida di riferimento rimangono quelle delle società scientifiche EAS ed ESC per motivi che emergono dal comunicato congiunto da parte di ANMCO, FIC, SIC e SISA, disponibile al sito della SISA (Società Italiana per lo Studio della Arteriosclerosi) www.sisa.it/index.php?class=Comp&className=Content&op=Show&param=cid,584,preview,0.

Invito chi non l’avesse ancora fatto a leggere tale documento.

 

  • Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):S1-45
  • Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. for the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline Panel. Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in Adults: Synopsis of the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association Cholesterol Guideline. Ann Intern Med 2014;160:339-43
  • Martin SS, Blumenthal RS. Concepts and Controversies: The 2013 American College of Cardiology/American Heart Association Risk Assessment and Cholesterol Treatment Guidelines. Ann Intern Med 2014;160:356-8
  • Downs J, Good C. New Cholesterol Guidelines: Has Godot Finally Arrived? Ann Intern Med 2014;160:354-5