«

»

Set 27

Lo strano caso dei target terapeutici nelle CVD

G. Alari

La medicina è una scienza in divenire: come spesso accade nella trama di un giallo intricato, la soluzione potrebbe non essere quella più ovvia, e pertanto, il bravo investigatore, con la sua inseparabile lente di ingrandimento, si troverà a dover analizzare le minuzie più nascoste e più (apparentemente!) insignificanti, per tirarne in seguito le logiche somme.

Uno studio recentissimo pubblicato sull’American Journal of Cardiovascular Drugs, dimostra come un diagnosta che si trovi davanti a un argomento clinico complesso, quale la prevenzione delle malattie cardiovascolari, si comporti scientificamente come un ottimo detective!

Nelle ultime cinque decadi, la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari hanno raggiunto traguardi notevoli: nel 2002, lo studio di Yusuf S. pubblicato sul Lancet, ha stabilito con diamantina certezza che il rischio cumulativo di eventi cardiovascolari può essere ridotto del 75 % utilizzando una combinazione di aspirina, beta-bloccante, statina e ACE-inibitore.

Fino a qui nulla di strano, il caso sembrerebbe definitivamente chiuso, se non che, come nei migliori racconti del mistero, l’imprevisto attende in agguato dietro l’angolo!

Parrebbe infatti che diversi trials comparati, abbiano evidenziato che la principale farmacodinamica di specifiche statine, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antiaggreganti quali Aspirina e Clopidogrel e specifici agenti anti iperglicemici quali Metformina e l’Empaglifozin, non possa spiegare la loro azione cardioprotettiva, dal momento che molti altri farmaci con analoga efficacia clinica e analoghi bersagli, non risultano essere associati ad effetti favorevoli nella prevenzione e trattamento delle malattie cardiovascolari.

Tutto ciò rende possibile contemplare l’ipotesi che questi farmaci non protettivi possano avere degli effetti off-target che inibiscano la loro efficacia clinica nel ridurre gli eventi cardiovascolari, oppure e più probabilmente, che i farmaci protettivi possano avere particolari attività pleiotropiche, in grado di contribuire alla loro efficacia.

Nello specifico, il comune denominatore che unisce questi farmaci e che li rende, nel loro insieme, efficaci nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, è un effetto secondario che agisce di concerto su multipli stress cellulari: ossidativo, infiammatorio e stress del reticolo endoplasmatico.

Un’onerosa complicazione tuttavia insorge in quanto nemmeno le proprietà antiossidanti e antiinfiammatorie dei farmaci cardioprotettivi, possono da sole giustificarne l’efficacia! Importanti trials clinici infatti, hanno evidenziato anzi che farmaci intrinsecamente antiossidanti hanno fallito o addirittura aggravato le condizioni del paziente nella prevenzione/trattamento degli eventi cardiovascolari.

Tale effetto paradossale si spiegherebbe dal fatto che specifici farmaci antiossidanti possono ridurre lo stress ossidativo ma al contempo aumentare lo stress del reticolo endoplasmatico, il che renderebbe il trattamento con essi inefficace se non nocivo.

E quindi? La soluzione sembrerebbe celarsi in una strategia differente: invece che considerare selettivamente e singolarmente i molteplici bersagli di stress cellulare, forse sarebbe più opportuno prenderli in esame simultaneamente e nel loro insieme, utilizzando quindi questo approccio nello sviluppo e valutazione di nuovi farmaci nell’ambito delle reciproche interazioni e della loro condivisa efficacia nel ridurre lo stress cellulare complessivo.

Il caso è di nuovo aperto!

 

Bibliografia:

A.D. Mooradian,“ Therapeutic targeting of cellular stress to prevent cardiovascular disease” ,   2017 Am J Cardiovascular Drugs