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Giu 27

Quale ruolo per le “statine” nella prevenzione delle recidive del TEV?

Gianfranco Lessiani

Gli eventi tromboembolici venosi (TEV) sono gravati, dopo un primo episodio acuto, da un rischio consistente di recidive. La prevenzione delle recidive di TEV rappresenta una sfida clinico/terapeutica di particolare rilevanza. La terapia anticoagulante, senza dubbio, offre una copertura ottimale delle recidive TEV ma a costo di un rischio emorragico rilevante.

Da alcuni anni sono emersi dati dalla letteratura circa la possibile efficacia delle statine nella prevenzione (primaria e secondaria) del TEV. Nello studio HERS si riportava una riduzione del 50% circa di TEV nel gruppo (non randomizzato) che utilizzava statine rispetto al controllo. Anche nello studio JUPITER l’uso della rosuvastatina riduceva significativamente l’incidenza di TEV.   Successivamente sono stati pubblicati diversi studi, compreso qualche trial clinico randomizzato, che hanno confermato questa ipotesi ma senza riuscire a fornire informazioni conclusive in merito. Tanto che in una “review “ Squizzato A. et al. (Eur Heart J 2010) analizzando 8 studi caso-controllo e 3 studi di coorte, non trovava evidenze significative a supporto dell’efficacia delle statine nella prevenzione del TEV. In una recente metanalisi ( Kunutsor SK et al., Lancet Haemotol 2017) che ha incluso sia studi osservazionali che d’intervento ha dimostrato l’efficacia delle statine nella prevenzione primaria del TEV, oltre che segnalare una apparente maggior efficacia della rosuvastatina rispetto alle altre statine. Gli stessi Autori hanno pubblicato in questi mesi una revisione sistematica-metanalisi su studi osservazionali di coorte con l’intento di valutare l’efficacia delle statine nella prevenzione secondaria del TEV. Sono stati ritenuti elegibili nell’analisi 8 studi studi prospettici osservazionali di coorte per un totale di oltre 100.000 pazienti analizzati. Tutti gli studi sono stati ritenuti di qualità adeguata per l’analisi. Sei studi hanno valutato la ricorrenza di TEV, due solo di EP, tre di TVP e due hanno riportato i dati complessivi di tutti gli outcomes (TEV, EP, TVP). Il follow-up è risultato essere in un range   tra 2.5 e 5 anni (escluso un solo studio che ha avuto un follow-up più breve: 6-12 mesi). I risultati dell’analisi hanno documentato che l’uso delle statine verso il non uso ha determinato un riduzione del rischio (RR) di TEV di 0,73 (95% CI: 0.68-0.79). In particolare il RR per ricorrenza di EP e di TVP sono stati: 0.75 (95% CI: 0,58-0,96) e 0.65 ( 95% CI: 0,60-0,71) rispettivamente. Con un rischio assoluto di riduzione (ARR) dello 0.27%.

L’efficacia delle statine come terapia ipolididemizzante e nella prevenzione delle malattia cardio-vascolari è nota da tempo. Questa recentissima metanalisi ipotizza anche il possibile effetto nella prevenzione delle recidive TEV. Infatti dall’analisi di questi studi osservazionali di coorte emergerebbe, come dato molto interessante, una riduzione del rischio relativo del 27% nei pazienti in terapia con statine rispetto ai pazienti non trattati. Già diversi studi avevano segnalato alcuni possibili meccanismi attraverso i quali le statine possono interferire con i meccanismi coagulativi/fibrinolitici e quindi poter essere efficaci nella prevenzione del TEV:

  • ridotta formazione di trombina, da una downregulation della cascata coagulativa (Arsal F. et al Circ Res. 2008)
  • inibizione della cascata coagulativa ( Sen-Banerjee S. et al. Circulation 2005)
  • attività anti-piastrinica e pro-fibrinolitica (Undas A et al Thromb Haemost 2004; Koh KK. ET AL Int J Cardiol 2000)

 

La recidiva del TEV è una complicanza temibile, che si può manifestare con una consistente frequenza e nell’arco di alcuni anni dall’evento acuto: 50% in 10 anni nel TEV idiopatico e nel 20/30% nel TEV secondario ( Proandoni P er al Haemoatologica 2007). La terapia anticoagulante offre, ovviamente, un copertura ottimale sulle recidive trombotiche ma al prezzo di un aumentato rischio emorragico. Rischio che diventa di particolare rilievo qualora la terapia si protragga a lungo nel tempo, o nei pazienti anziani e nel caso di pluri-patologie.   In questo contesto la ricerca negli ultimi anni si è spinta a cercare nuove opportunità sia nelle strategie di valutazione del rischio/beneficio relative alle caratteristiche sia dell’evento che del paziente. Ma anche sperimentando terapie in grado di massimizzare la riduzione del rischio TEV, minimizzando il rischio emorragico. Così alcuni studi anche verificato l’uso in estensione degli anticoagulanti diretti (cosiddetti NAO) a differenti dosaggi, o l’uso di antiaggreganti (aspirina: studi Aspire-Warfasa) e antitrombotici (sulodexide: studio Survet). A questo punto sarebbe moto interessante avere conferma, con studi mirati di intervento, dell’efficacia delle statine sulla prevenzione secondaria del TEV, in virtù anche del loro buon profilo di sicurezza relativo al rischio emorragico. Gli Autori della “review” hanno utilizzato tecniche statistiche per armonizzare al massimo i dati e dare maggior forza al risultato. Tuttavia segnalano che trattandosi solo di studi osservazionali è impossibile stabilire un nesso di causalità. Oltre che per alcuni limiti metodologici, insiti nella tipologia dello studio, ci esortano ad analizzare i dati con una certa cautela. In ogni caso vista l’emersione dei dati sulla possibile utilità delle statine nella prevenzione del TEV, ed in particolare di un loro possibile uso/efficacia nella prevenzione secondaria è auspicabile che la ricerca in questo ambito faccia ulteriori sforzi per dare conferma a questa suggestiva ipotesi che potrebbe avere diversi risvolti interessanti.

 

 

Kunutsor SK, Seidu S., and Kamlesh K. “Statins and secondary prevention of venous thromboembolism: pooled analysis of published observational cohort studies.  

European Heart Journal (2017) 38, 1608-1612