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Apr 29

STATINE: La fine di un’era?

F.Ferrara

Dopo i due importanti studi sull’uso di due inibitori di PCSK9 (alirocumab ed evolocumab), singolarmente pubblicato nello stesso numero del NJM (1, 2) che hanno dimostrato come l’aggiunta di tali sostanze alla terapia con statine sia risultata in grado di ridurre ulteriormente, e in maniera significativa, i livelli di colesterolo LDL e che hanno, fra l’altro, determinato le raccomandazioni ESC/EAS 2016 sull’uso di tali santicorpi monoclonali, nel trattamento delle dislipidemie (classe di evidenza II b livello C), sono stati recentemente pubblicati i risultati dello studio FOURIER (3) finalizzato a dimostrare se l’uso dell’evolocumab in associazione alla terapia con statine fosse anche in grado di influenzare gli end points primari e secondari di rischio cardio-vascolare. In tale studio, cui hanno partecipato 1242 Centri di 49 paesi, sono stati arruolati 27564 pazienti suddivisi in due gruppi omogenei per età, sesso, razza, peso corporeo, presenza di fattori di rischio cardio-vascolare che assumevano regolarmente terapia con statine: al primo gruppo (evolocumab) sono stati assegnati 13784 pazienti, cui è stato somministrato, in aggiunta al trattamento con statine, l’inibitore di PCSK9, mentre al secondo gruppo (placebo) sono stati assegnati 13780 pazienti ai quali è stato somministrato placebo.

I risultati dello studio, oltre a dimostrare una riduzione significativa dei livelli di colesterolo, peraltro già ampiamente dimostrata in precedenti studi, hanno messo in evidenza una riduzione dell’end point primario composito (infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per peggioramento del dolore anginoso, rivascolarizzazione come angioplastica o bypass chirurgico, o morte per cause cardiovascolari): 9,8% nel gruppo evolocumab e 11,3% nel gruppo placebo con una riduzione globale del 15% e più marcata per infarto (27%) e ictus (21%) e dell’end point secondario (- 16% per il primo anno e – 25% oltre il primo anno). Va, tuttavia, segnalata che nessuna differenza significativa fra i due gruppi ha riguardato le morti cardiovascolari (251 nel gruppo evolocumab e 240 nel gruppo placebo).

Sulla base dei risultati dei trials richiamati, è stata recentemente autorizzata (Gazzetta Ufficiale n.31 del 07-02-2017), a partire dall’8 febbraio 2017, la prescrivibilità in regime di rimborsabilità SSN (classe A) del medicinale REPATHA (evolocumab) per le seguenti indicazioni terapeutiche:

 

  • ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o da dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: in associazione ad una statina o ad una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti che non raggiungono livelli di LDL-C target con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali l’uso di statine è controindicato.
  • Ipercolesterolemia familiare omozigote. Repatha è indicato in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti negli adulti e negli adolescenti di almeno dodici anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote. L’effetto di Repatha sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare non è ancora stato determinato.

Per completezza di informazione va ricordato che analoga prescrivibilità è stata anche prevista per l’alirocumab con provvedimento pubblicato su Gazzetta Ufficiale n. 64 del 6.3.2017.

A questo punto credo sia doveroso porsi alcuni quesiti:

  • Questi inibitori rappresentano veramente una svolta sostanziale nel trattamento delle dislipidemie?
  • Sono in grado di approntare sensibili vantaggi in termini di prevenzione degli eventi cardio e cerebrovascolari?
  • Potranno in futuro sostituirsi totalmente alle statine o devono necessariamente essere usati in combinazione?

Relativamente al primo quesito, appare abbastanza evidente dagli studi sopra riportati come la loro azione sui livelli ematici di colesterolo LDL sia veramente sostanziale come dimostra la significativa riduzione in della concentrazione ematica di tali livelli (riduzione del 61% dei livelli per l’evolocumab e del 62% per l’alirocumab) a prezzo di effetti collaterali di modesta entità.

Tuttavia, va doverosamente segnalato come, di recente, su input della casa produttrice (Pfzier) è stato interrotto uno studio con un altro inibitore (bococizumab) sia perché scarsamente efficace nel determinare una riduzione degli eventi se usato in pazienti con livelli di colesterolo LDL inferiori a 100 mg% sia perché si è evidenziata una attenuazione degli effetti ipocolesterolemizzanti con il prosieguo del trattamento verosimilmente attribuibile alla formazione di anticorpi anti-farmaco.

Si può, quindi, dedurre che sono necessari studi più protratti nel tempo per verificare realmente la costanza dei risultati terapeutici.

Relativamente al secondo quesito risultano certamente incoraggianti i dati sugli end points (primario composito e secondario) dello studio Fourier e, tuttavia, nello stesso studio non si è dimostrata una incidenza significativa sulla mortalità cardio-vascolare risultando la stessa addirittura più elevata (seppure di poche unità) rispetto al gruppo placebo. Anche sotto questo aspetto, quindi, sono necessari ulteriori contributi.

In relazione al terzo quesito, infine, una risposta esaustiva non è, a tutt’oggi, possibile poiché non sono stati disegnati ancora studi di confronto vero e proprio fra gruppi trattati esclusivamente con statine e gruppi trattati esclusivamente con uno di questi anticorpi monoclonali al fine di verificare effettivamente se le due tipologie di trattamento possano essere considerate alternative.

In ultimo, andrebbero anche verificati i risvolti in termini di farmacoeconomia; a titolo di semplice ricordo vorrei sottolineare come sia stato calcolato che un trattamento annuale con evolocumab ha un costo di 14.100 $ per paziente, certamente superiore a quello necessario per condurre un trattamento con statine anche se va doverosamente sottolineato come il costo “bruto” del trattamento deve essere raffrontato con l’eventuale risparmio indotto da una efficace prevenzione degli eventi con conseguente riduzione della morbilità.

Credo si possa, dunque, concludere questa breve disamina rispondendo al quesito iniziale: l’era delle statine non può dirsi, al momento, conclusa: questa classe di farmaci conserva ancora un posto centrale nel trattamento delle dislipidemie e nella prevenzione degli eventi cardio-vascolari anche se, certamente, la nuova classe di farmaci rappresentata dagli anticorpi monoclonali inibitori di CPSK9 rappresenta in atto un valido aiuto nei pazienti a rischio più elevato o in quelli in cui il target dei livelli di colesterolo LDL, stabilito dalle linee guida nelle diverse patologie, sia di difficile raggiungimento con il solo uso delle statine.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Jennifer G. Robinson, M.D., M.P.H., Michel Farnier, M.D., Ph.D., Michel Krempf, M.D., Jean Bergeron, M.D. et al, Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. NEJM, 372:16, 1489-1499, 2015

 

  • Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano, M.D.,

Stephen D. Wiviott, M.D., Frederick J. Et al., Efficacy and Safety of Evolocumab in

Reducing Lipids and Cardiovascular Events. NEJM, 372:16, 1500-1509, 2015

 

 

  • Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano, M.D., Anthony C. Keech, M.D.,

Narimon Honarpour, M.D., Evolocumab and Clinical Outcomes

in Patients with Cardiovascular Disease N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664