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Set 27

Terapia antiaggregante piastrinica ed anticoagulante nei pazienti con AOP – Nuove evidenze

B.Zalunardo

Che il rischio di infarto miocardico o di ictus cerebrale sia più alto (almeno 3 volte) nei pazienti con arteriopatia periferica rispetto ai pazienti senza arteriopatia periferica è ormai un dato acquisito da anni.

Le linee guida internazionali raccomandano sostanzialmente la terapia antiaggregante piastrinica in questi pazienti per la prevenzione degli eventi cardiovascolari.1 Le piastrine di questi soggetti sono infatti caratterizzate da un incremento della reattività, che potenzialmente riduce la soglia per la formazione di trombi in risposta alla rottura o erosione di placca.2

Si è visto però anche che questi pazienti presentano un sottostante stato protrombotico, caratterizzato da livelli aumentati di “tissue factor” circolante, esagerata produzione di trombina e ridotta fibrinolisi.3

Nonostante la terapia antiaggregante piastrinica, però, circa il 10% di questi pazienti presentano ancora eventi cardiovascolari, indicando che la sottostante attività aterotrombotica non è pienamente controllata da farmaci antiaggreganti piastrinici. Nello studio EUCLID, infatti, l’endpoint primario di efficacia (un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus cerebrale ischemico) si è verificato nel 10,8% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nel 10,6% dei pazienti che assumevano clopidogrel.4

La combinazione di antiaggreganti piastrinici con anticoagulanti orali, del resto, era già stata sperimentata nello studio WAVE (Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation) per i pazienti con arteriopatia periferica, ma non aveva portato nessun beneficio significativo rispetto alla terapia antiaggregante piastrinica e al contrario si associava a un notevole incremento del rischio di emorragie, anche gravi.5

Lo studio COMPASS, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, sembra riaprire delle possibilità terapeutiche legate alla combinazione antiaggreganti piastrinici – anticoagulanti. Infatti lo studio ha dimostrato che l’associazione dell’anticoagulante orale rivaroxaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno con aspirina 100 mg una volta al giorno migliora la sopravvivenza e riduce l’insorgenza di ictus cerebrali o infarti miocardici rispetto all’aspirina da sola in pazienti con malattia coronarica stabile o arteriopatia periferica.6

Lo studio COMPASS ha randomizzato 27.395 pazienti provenienti da 33 paesi in America, Asia, Europa, Sudafrica e Australia a tre bracci di trattamento: uno con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più aspirina 100 mg una volta al giorno, un altro con rivaroxaban 5 mg due volte al giorno, il terzo (quello di confronto) con aspirina 100 mg una volta al giorno. L’endpoint primario era un outcome composito di morte cardiovascolare, ictus cerebrale o infarto miocardico.

Lo studio è stato interrotto anzitempo in febbraio 2017 per una chiara superiorità della combinazione di rivaroxaban e aspirina rispetto all’aspirina da sola.

Ma veniamo ai dati veri e propri. L’aggiunta di rivaroxaban all’aspirina, rispetto all’aspirina da sola, ha ridotto la mortalità cardiovascolare, l’ictus cerebrale e l’infarto miocardico del 24%, ha anche aumentato il rischio di emorragie maggiori del 70%, ma non di quelle cerebrali o fatali, con un beneficio clinico netto, stimabile intorno a un 20% di eventi in meno rispetto al trattamento con la sola aspirina, e un chiaro miglioramento della sopravvivenza del 18%. Rivaroxaban da solo, invece, alla dose di 5 mg due volte al giorno non è risultato superiore in quanto ad efficacia all’aspirina da sola ed era associato a un aumento del rischio di emorragie maggiori del 51%.

I dati indicano che per ogni 1000 pazienti, trattati già con il “best medical treatment”, l’aggiunta di rivaroxaban a basse dosi all’aspirina per 23 mesi impedirebbe 13 infarti miocardici, ictus cerebrali o morti cardiovascolari (NNT 77) e 7 morti per qualsiasi causa (NNT 143), contro 12 emorragie maggiori, ma non cerebrali e nemmeno fatali (NNH 83).

Questi risultati sembrano aprire la strada a un cambiamento importante nel trattamento dell’arteriopatia periferica, per quanto riguarda la terapia antitrombotica, ma anche a nuovi studi sui farmaci antitrombotici e sulle loro combinazioni, dato l’armamentario terapeutico che oggi possediamo. Per esempio sarebbe interessante andare a vedere se in questo tipo di combinazione di farmaci la sostituzione dell’aspirina con un farmaco che inibisce l’attività del recettore P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, cangrelor, ticagrelor) possa portare a un ulteriore incremento di efficacia. Senza contare che oltre al rivaroxaban abbiamo anche altri anticoagulanti diretti, le cui potenzialità in questo campo non sono state ancora esplorate.

Infine è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine in contemporanea con questo articolo un altro articolo, che ci porta evidenze sulla possibilità che anche una terapia antiinfiammatoria possa ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari.7 Ma questa è un’altra storia, che è appena iniziata e non sappiamo ancora dove ci porterà.

  • Aboyans V et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017 Aug 25. pii: S1078-5884(17)30454-9. doi: 10.1016/j.ejvs.2017.07.018.
  • Foley TR et al. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease. Vasc Med. 2016 Apr;21(2):156-69.
  • Lassila R. Role and management of coagulation disorders in peripheral arterial disease. Scand J Surg. 2012;101(2):94-9.
  • Hiatt WR et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):32-40. doi: 10.1056/NEJMoa1611688.
  • The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. N Engl J Med 2007;357:217-27.
  • Eikelboom JW et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1709118.
  • Ridker PM et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1707914.